Em um mundo diferente do nosso, a velha sabedoria popular de vampiros, lobisomens e outras criaturas aterrorizantes são uma realidade. Neste mundo, os seres humanos são os inimigos naturais dessas criaturas dentre eles estão Dimitri Maximoff, um poderosíssimo vampiro; Morrigan Aslaed, uma súcubo; Jon Talbain, lobisomen; Anakaris, uma múmia; Bishamon, um samurai-demônio; Sasquatch, o pé grande; Felícia, a mulher-gato; Viktor, um "frankstein"; Lord Raptor, um zumbi-roqueiro muito doido, Lei-lei, uma linda vampira chinesa; Donovan, um mestiço humano/Darkstalker; Anita, uma menininha com poderes sobrenaturais; Rikuo, o homem-aquático; Phobos, um tipo de robô asteca e Pyron; e um alienígena de fogo solar estes seres são conhecidas como Darkstalkers.
